近日，合(he)肥綜合(he)性(xing)(xing)國家科(ke)學中心大(da)健康研(yan)究(jiu)(jiu)院在病(bing)毒感(gan)染(ran)與(yu)神經系統自(zi)身免(mian)疫性(xing)(xing)疾(ji)病(bing)領域取得重要(yao)進展。該研(yan)究(jiu)(jiu)通過免(mian)疫多(duo)肽譜(pu)分(fen)析(xi)和自(zi)身反(fan)(fan)應(ying)(ying)性(xing)(xing)CD4+ T細胞(bao)(bao)功能(neng)鑒(jian)定，揭示了愛(ai)潑斯坦-巴爾(er)病(bing)毒（EBV）感(gan)染(ran)與(yu)人(ren)類白細胞(bao)(bao)抗原HLA-DR15協同作用，通過呈遞(di)髓鞘自(zi)身抗原多(duo)肽并激活自(zi)身反(fan)(fan)應(ying)(ying)性(xing)(xing)CD4+ T細胞(bao)(bao)，共同驅動多(duo)發(fa)性(xing)(xing)硬化(hua)癥(zheng)（MS）發(fa)生的(de)新(xin)機制。相關研(yan)究(jiu)(jiu)成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為(wei)題在線發(fa)表在《Cell》雜(za)志。

MS是一種以中樞神經系統(tong)慢性炎癥性脫髓鞘為(wei)(wei)特征(zheng)的(de)(de)(de)自身(shen)免疫(yi)病(bing)，其發(fa)(fa)病(bing)由(you)遺傳(chuan)易感(gan)(gan)性與環境(jing)(jing)因(yin)(yin)(yin)素共(gong)同介導。在環境(jing)(jing)因(yin)(yin)(yin)素中，EBV感(gan)(gan)染是誘(you)發(fa)(fa)MS最主要(yao)的(de)(de)(de)環境(jing)(jing)風險(xian)(xian)因(yin)(yin)(yin)素，全(quan)球超過90%的(de)(de)(de)成年(nian)人曾感(gan)(gan)染過該(gai)病(bing)毒，而(er)在MS患者(zhe)中該(gai)比例接近100%。EBV感(gan)(gan)染后可(ke)(ke)在記(ji)憶B細(xi)胞(bao)(bao)中建(jian)立(li)終身(shen)潛伏，既往(wang)研(yan)究(jiu)(jiu)表明感(gan)(gan)染導致B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜(pu)的(de)(de)(de)改(gai)(gai)變可(ke)(ke)能與MS的(de)(de)(de)誘(you)發(fa)(fa)有關，但(dan)是其具體作用機制(zhi)還不(bu)清楚。在遺傳(chuan)因(yin)(yin)(yin)素中，HLA-DR15單體型(xing)是已知最強的(de)(de)(de)MS遺傳(chuan)風險(xian)(xian)因(yin)(yin)(yin)子，可(ke)(ke)貢獻高達(da)60%的(de)(de)(de)遺傳(chuan)風險(xian)(xian)。該(gai)單體型(xing)編碼的(de)(de)(de)兩(liang)種MHC II類分子DR2a與DR2b，主要(yao)負責(ze)向CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)呈遞抗原(yuan)多肽，這與MS作為(wei)(wei)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)介導的(de)(de)(de)自身(shen)免疫(yi)病(bing)本質相契合。2020年(nian)的(de)(de)(de)該(gai)研(yan)究(jiu)(jiu)團(tuan)隊曾揭(jie)示，EBV抗原(yuan)激活的(de)(de)(de)記(ji)憶性CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)可(ke)(ke)通過“分子模擬”交(jiao)叉識(shi)別自身(shen)抗原(yuan)，從而(er)觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這一發(fa)(fa)現并不(bu)能解釋EBV感(gan)(gan)染導致的(de)(de)(de)記(ji)憶B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜(pu)的(de)(de)(de)改(gai)(gai)變與MS發(fa)(fa)生之間的(de)(de)(de)關系。

本(ben)研究發現，EBV感染不僅(jin)重編程B細(xi)(xi)胞(bao)，也改(gai)變(bian)了HLA-DR15分子所呈遞的(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)(tai)譜。關鍵突(tu)破(po)在于：在EBV感染的(de)(de)(de)B細(xi)(xi)胞(bao)中，研究者(zhe)檢(jian)測到(dao)重要的(de)(de)(de)MS自(zi)身(shen)抗原髓鞘(qiao)堿性蛋白（MBP）來(lai)源的(de)(de)(de)多(duo)肽(tai)(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞，而在正常B細(xi)(xi)胞(bao)中則未檢(jian)出。與此對應(ying)，在HLA-DR15陽性MS患者(zhe)的(de)(de)(de)腦(nao)組織(zhi)中，也發現了完全相(xiang)同(tong)的(de)(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)(tai)。功能(neng)實驗表明，從(cong)HLA-DR15陽性MS患者(zhe)外周記憶及腦(nao)脊液來(lai)源的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)，能(neng)對上述(shu)MBP多(duo)肽(tai)(tai)(tai)產生特(te)異性免(mian)疫應(ying)答(da)。更為重要的(de)(de)(de)是，利用這(zhe)些多(duo)肽(tai)(tai)(tai)擴增得到(dao)的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)克隆，可(ke)交叉識別MS腦(nao)組織(zhi)中所有C端以苯丙氨酸（F90）結(jie)尾的(de)(de)(de)MBP多(duo)肽(tai)(tai)(tai)。因(yin)此，本(ben)研究揭示了一條新(xin)的(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感染通過重塑(su)B細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)免(mian)疫多(duo)肽(tai)(tai)(tai)譜，促使關鍵的(de)(de)(de)神經系統自(zi)身(shen)抗原被HLA-DR15分子呈遞，從(cong)而激活自(zi)身(shen)反應(ying)性CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)。這(zhe)一發現為環境因(yin)素(su)（EBV感染）與遺傳風險因(yin)素(su)（HLA-DR15單體(ti)型）如何(he)協同(tong)作用，共同(tong)驅(qu)動MS的(de)(de)(de)發生提供(gong)了新(xin)的(de)(de)(de)機制性解釋。

合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性國(guo)家(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)心大(da)健康研(yan)究院前沿交叉科(ke)學(xue)與生物(wu)醫(yi)學(xue)研(yan)究所(suo)王劍教授為本研(yan)究論(lun)文(wen)通(tong)訊作者，合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性國(guo)家(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)心大(da)健康研(yan)究院李(li)鳳琦研(yan)究員和(he)張(zhang)宏霞博(bo)士后參與了本項研(yan)究。該項目受到合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性國(guo)家(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)心大(da)健康研(yan)究院公共技術(shu)平臺的大(da)力支持。（合(he)(he)肥(fei)國(guo)家(jia)科(ke)學(xue)中(zhong)心大(da)健康研(yan)究院）