近日，合(he)(he)肥綜合(he)(he)性國家科(ke)學(xue)中心大健康(kang)研(yan)究(jiu)院在(zai)病毒感(gan)染與神經系(xi)統自身免(mian)(mian)疫性疾病領(ling)域取得重要進展。該研(yan)究(jiu)通過免(mian)(mian)疫多肽譜分析和自身反(fan)應性CD4+ T細(xi)(xi)胞功(gong)能鑒定，揭示了愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）感(gan)染與人類白(bai)細(xi)(xi)胞抗原(yuan)HLA-DR15協同作(zuo)用，通過呈遞髓鞘自身抗原(yuan)多肽并激活自身反(fan)應性CD4+ T細(xi)(xi)胞，共同驅動多發(fa)(fa)性硬(ying)化癥（MS）發(fa)(fa)生的新機制。相關研(yan)究(jiu)成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線發(fa)(fa)表在(zai)《Cell》雜志。

MS是一種以中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)樞神經系統慢性炎癥性脫髓鞘為(wei)特征的(de)(de)(de)(de)(de)(de)自(zi)身免疫病(bing)，其(qi)發病(bing)由遺(yi)傳易(yi)感(gan)(gan)性與(yu)環(huan)境因素(su)共(gong)同介(jie)導。在環(huan)境因素(su)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，EBV感(gan)(gan)染(ran)是誘發MS最(zui)主(zhu)(zhu)要的(de)(de)(de)(de)(de)(de)環(huan)境風(feng)險(xian)(xian)因素(su)，全球超過(guo)90%的(de)(de)(de)(de)(de)(de)成(cheng)年人曾感(gan)(gan)染(ran)過(guo)該病(bing)毒(du)，而(er)在MS患者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)該比例(li)接近100%。EBV感(gan)(gan)染(ran)后可(ke)在記憶(yi)B細(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)建(jian)立終身潛(qian)伏(fu)，既往研(yan)究表明感(gan)(gan)染(ran)導致B細(xi)胞(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)改(gai)變(bian)可(ke)能(neng)與(yu)MS的(de)(de)(de)(de)(de)(de)誘發有(you)關，但是其(qi)具體(ti)作用機制還(huan)不清(qing)楚。在遺(yi)傳因素(su)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，HLA-DR15單(dan)體(ti)型是已(yi)知最(zui)強的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MS遺(yi)傳風(feng)險(xian)(xian)因子(zi)(zi)，可(ke)貢獻高(gao)達60%的(de)(de)(de)(de)(de)(de)遺(yi)傳風(feng)險(xian)(xian)。該單(dan)體(ti)型編(bian)碼的(de)(de)(de)(de)(de)(de)兩種MHC II類分子(zi)(zi)DR2a與(yu)DR2b，主(zhu)(zhu)要負(fu)責向CD4+ T細(xi)胞(bao)呈遞抗(kang)原(yuan)多肽(tai)，這與(yu)MS作為(wei)CD4+ T細(xi)胞(bao)介(jie)導的(de)(de)(de)(de)(de)(de)自(zi)身免疫病(bing)本(ben)質相(xiang)契合。2020年的(de)(de)(de)(de)(de)(de)該研(yan)究團(tuan)隊(dui)曾揭示(shi)，EBV抗(kang)原(yuan)激(ji)活的(de)(de)(de)(de)(de)(de)記憶(yi)性CD4+ T細(xi)胞(bao)可(ke)通過(guo)“分子(zi)(zi)模擬(ni)”交叉識別自(zi)身抗(kang)原(yuan)，從(cong)而(er)觸(chu)發MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這一發現并不能(neng)解釋EBV感(gan)(gan)染(ran)導致的(de)(de)(de)(de)(de)(de)記憶(yi)B細(xi)胞(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)改(gai)變(bian)與(yu)MS發生之間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)關系。

本(ben)研(yan)究發(fa)現(xian)(xian)(xian)，EBV感染(ran)不(bu)僅重(zhong)編程(cheng)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，也改變了(le)HLA-DR15分子(zi)(zi)所呈(cheng)遞(di)的(de)(de)多肽(tai)譜。關(guan)鍵(jian)突破(po)在于(yu)：在EBV感染(ran)的(de)(de)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)，研(yan)究者(zhe)(zhe)檢(jian)測到(dao)(dao)重(zhong)要的(de)(de)MS自身(shen)抗(kang)(kang)原髓鞘堿性(xing)蛋白（MBP）來源的(de)(de)多肽(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)遞(di)，而在正常B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)則未(wei)檢(jian)出。與此對應，在HLA-DR15陽性(xing)MS患(huan)者(zhe)(zhe)的(de)(de)腦組織(zhi)中(zhong)，也發(fa)現(xian)(xian)(xian)了(le)完全相(xiang)同(tong)的(de)(de)MBP多肽(tai)。功能實(shi)驗表明，從HLA-DR15陽性(xing)MS患(huan)者(zhe)(zhe)外周記憶及腦脊液(ye)來源的(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)，能對上述MBP多肽(tai)產生(sheng)(sheng)特異(yi)性(xing)免疫應答。更為(wei)(wei)重(zhong)要的(de)(de)是，利用(yong)這些多肽(tai)擴增得到(dao)(dao)的(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)克隆，可交叉識別MS腦組織(zhi)中(zhong)所有C端以苯(ben)丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)MBP多肽(tai)。因(yin)此，本(ben)研(yan)究揭(jie)示了(le)一條新(xin)的(de)(de)MS致病(bing)機制：EBV感染(ran)通過重(zhong)塑B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)免疫多肽(tai)譜，促使關(guan)鍵(jian)的(de)(de)神經系統自身(shen)抗(kang)(kang)原被HLA-DR15分子(zi)(zi)呈(cheng)遞(di)，從而激活自身(shen)反應性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)。這一發(fa)現(xian)(xian)(xian)為(wei)(wei)環境(jing)因(yin)素(su)（EBV感染(ran)）與遺傳風險因(yin)素(su)（HLA-DR15單體型）如何協(xie)同(tong)作用(yong)，共同(tong)驅動MS的(de)(de)發(fa)生(sheng)(sheng)提供了(le)新(xin)的(de)(de)機制性(xing)解(jie)釋。

合(he)(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)(he)性國家科(ke)學中心(xin)大健康(kang)(kang)研(yan)(yan)(yan)究院前沿交(jiao)叉科(ke)學與生物醫(yi)學研(yan)(yan)(yan)究所王劍教授為本(ben)研(yan)(yan)(yan)究論文通訊作(zuo)者，合(he)(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)(he)性國家科(ke)學中心(xin)大健康(kang)(kang)研(yan)(yan)(yan)究院李鳳琦研(yan)(yan)(yan)究員和張宏霞博(bo)士(shi)后參與了本(ben)項研(yan)(yan)(yan)究。該(gai)項目受(shou)到合(he)(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)(he)性國家科(ke)學中心(xin)大健康(kang)(kang)研(yan)(yan)(yan)究院公共技(ji)術平臺(tai)的大力支持。（合(he)(he)(he)肥(fei)國家科(ke)學中心(xin)大健康(kang)(kang)研(yan)(yan)(yan)究院）